p53 è proteina che ha un ruolo chiave nel fermare lo sviluppo di un tumore.
La sua funzione è controllare la proliferazione cellulare e il pathway di apoptosi per le cellule che hanno subito un danno al DNA.
Tuttavia le mutazioni su p53 sono strettamente collegate con lo sviluppo tumorale.
Queste mutazioni possono essere di vario tipo.
Ad esempio le mutazioni missenso su TP53 portano a formare una proteina che perde la sua attività antitumorale, le cellule tumorali in seguito acquisiscono chemioresistenza e formano metastasi.
Una volta formata la proteina mutata mutp53 si può notare che la forma nativa, non mutata, di p53 è sempre meno presente all’interno del nostro organismo, invece mutp53 la sostituisce.
Le frecce blu indicano motivi di stress per la cellula, quelle rosse sono i meccanismi adattivi attuati dalla cellula.
Una volta presente in maniera massiva mutp53 promuove:
- L’inibizione della proteina p63 che ha attività anti-metastatica;
- La sopravvivenza delle cellule cancerose in condizioni di stress;
- La chemioresistenza tramite la repressione di p73, un programma trascrizionale pro-apoptotico;
- La soppressione dell’autofagia nelle cellule tumorali;
- La resistenza del tumore allo stress proteotossico dovuto all’accumulo di proteine danneggiate.
Inoltre collabora con altre molecole, come NF-kB, per aumentare l’aggressività del tumore e promuoverne la crescita
Un altro aspetto molto importante è che il tumore deve avere un microambiente favorevole per crescere. Mutp53 aiuta le cellule cancerose ad adattarsi a condizioni ostili e promuove l’angiogenesi per vascolarizzare meglio la massa tumorale.
Inoltre mutp53 esprime sulla sua membrana GLUT1, un trasportatore di glucosio.
Quest’ultimo è un monosaccaride e ha un ruolo molto importante nella crescita tumorale poiché le cellule cancerose necessitano di alti livelli di glucosio per sopravvivere, a causa della scarsità di nutrienti.
È stato notato che l’interferenza con l’espressione o con l’attività di mutp53 tramite trattamenti farmacologici diminuisce la proliferazione delle cellule tumorali e può anche portare a una regressione del tumore.
Tuttavia per questi trattamenti non sono presenti applicazioni cliniche e l’unica terapia che ha raggiunto la fase uno-due di studi clinici è quella contente la molecola APR-246 (nota anche come PRIMA-1MET).
Questo è un risultato da cui partire per sviluppare nuove terapie farmacologiche per contrastare le attività di mutp53 nei tumori che hanno un alto tasso di TP53 mutato, come il carcinoma ovarico.
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