Gli oncosoppressori sono geni che in seguito a segnali mitogeni inducono la cellula a terminare la propria proliferazione.
Rispetto agli oncogeni che sono aploinsufficienti, gli oncosoppressori sono aplosufficienti, quindi sono necessari due eventi di mutazione a carico di entrambe le copie del gene per alterarne la funzione; se entrambe le copie del gene sono mutate la mutazione si definisce in gergo tecnico “loss of function”.
Per ripristinare la funzione corretta sarà sufficiente un singolo evento di rescuing sull’oncosoppressore mutato.
p53 è un gene oncosoppressore che alla produzione della proteina omologa che nella forma mutata è presente in circa il 50% dei tumori.
Tale proteina ha diverse funzioni cellulari:
- lega direttamente il DNA;
- è il sito dove convergono segnali di varia natura;
- media il blocco della cellula in G1.
Viene attivata da diversi segnali:
- danno al DNA, stress ossidativo, perdita dei telomeri. La lunghezza dei telomeri è fondamentale perché il loro accorciamento assicura che la cellula si divida un numero di volte illimitato;
- oncogeni, come MYC, che attivano gli oncosoppressori quando la cellula non deve più dividersi.
Una volta che è attivata p53 stimola risposte cellulari differenti:
- media il blocco della cellula in fase G1 del ciclo cellulare, il danno al DNA viene riparato e il ciclo cellulare è ripreso;
- nel caso in cui il danno non sia riparabile la cellula va incontro ad apoptosi, morte cellulare programmata;
- media il passaggio della cellula alla senescenza.
Interazione tra p53 e mdm2
Mdm2 è una proteina codificata dall’oncogene omonimo e lega p53 inducendone l’ubiquitinazione, ossia la sua eliminazione. In tumori in cui mdm2 ha una attività eccessiva vediamo un’eccessiva eliminazione di p53 e di conseguenza è presente sviluppo tumorale.
Sono stati svolti esperimenti su modello murino con diverse espressioni di p53 per un potenziale uso anti-tumorale.
È stato visto che nel caso di mancanza di p53, quindi knock-out, la proliferazione era incontrollata e si sviluppavano tumori multipli in età precoce; nel caso di un’over espressione di p53 era presente invecchiamento precoce.
Bisognerebbe individuare livelli ottimali di p53 per bilanciare il rischio tra invecchiamento precoce e insorgenza di tumori.
